Protezarea oculo-orbitară cu materiale nanocompozite de hidroxiapatită

Rezumatul Tezei de Doctorat

Doctorand: Grădinaru Sînziana Luminița

Coordonator: Prof.Univ.Dr Liliana Mary Voinea

Download teza de doctorat

INTRODUCERE

În patologia oculară există situații în care prezervarea globului ocular este imposibilă fiind necesară o intervenție chirurgicală radicală, pierderea unui organ având atât impact psihologic asupra pacientului, dar și impact socio-economic, fiind necesară protezarea cavității restante pentru un rezultat satisfăcător. Un pacient care se confruntă cu realitatea unei pierderi permanente de glob ocular necesită sprijin medical, reabilitare psihologică și reintegrare socială, în scopul de a dobândi o calitate normală a vieții. Atunci când un ochi este eliminat, mai frecvent după traumatisme sau infecții, dar, de asemenea, de la boli congenitale sau cancer, un implant orbital este utilizat pentru a umple volumul în orbită (cavitatea osoasă din jurul ochiului), astfel încât să se menţină aspectul natural al orbitei şi să existe suport pentru ochiul artificial (proteză oculară).

Ochiul artificial a reprezentat întotdeauna un ţel, încercările de a-l confecţiona incluzând cele mai neobişnuite materiale: sticlă, aur, argint, lână, cauciuc, cartilaj, os, grăsime, magnet, siliciu, plută, titan, acrilaţi, catgut, agar, azbest, celuloză, parafină, burete, polimetilmetacrilat (PMMA), polietilenă şi hidroxiapatită. Prima generaţie de implanturi orbitare nu a putut conferi ochiului artificial o mişcare naturală. Aspectul şi mişcarea naturală a ochiului artificial a fost obţinută prin utilizarea unui material natural: coralul oceanic a cărui structură poroasă este similară cu a osului uman ce permite creșterea în interiorul implantului de material propriu fibrovascular și solidarizează implantul de țesuturile adiacente.

În 1985 Dr. Arthur Perry a făcut primul implant orbitar poros dintr-un coral de recif a cărui structură a fost modificată din carbonat de calciu în fosfat de calciu (în principal hidroxiapatită – HA) printr-o reacţie hidrotermală care îndepărta în acelaşi timp proteinele şi materialele reziduale. Designul implanturilor a progresat semnificativ în ultimii ani, prin utilizarea unor dispozitive poroase, care prezintă complicaţii reduse şi îmbunătăţesc aspectul cosmetic.

But these advantages come after a long period of healing, sometimes with less than satisfactory results, complications and prolonged hospitalization. Also, the patient’s reintegration into society takes longer, many of them have to wait for the vascularization of the implant, then undergo other new surgical procedures for the second stage of drilling. In the case of mid-facial trauma, patients endure not only the physical consequences, but also face the reality of possible permanent deformities with significant consequences on the psychological status.

Traumatismul medio-facial este însoțit de edem și echimoze ale țesuturilor moi, hemoragie subconjunctivală, diplopie, irită, edem retinian, ptoză, enoftalmie, pareză a muschilor oculari, restricție mecanică a mișcărilor oculare și disfuncții nazolacrimale. Principalele disfuncții cu care pacienți trebuie să se confrunte sunt: diplopia persistentă cauzată de mișcări musculare ineficiente provocate de fracturi, poziționarea deficitară a globului ocular, perturbări senzoriale asupra ariilor inervate de către ramuri ale nervului trigemen și disfuncții ale masticației.Pacienții care suferă traumatisme faciale sunt serios afectati din punct de vedere psihologic, chiar și aceia care aparent își acceptă înfațișarea.

Fizionomiile modificate la o vârstă tânară și aspectul binocular contează într-o lume în care oamenilor le place contactul vizual, iar afectarea motilității oculare poate să diminueze activitățile sociale și contactele interpersonale. Pacienții devin mai retrași, vorbesc și râd mai puțin pentru a masca schimbarea fizionomiei. Majoritatea cazurilor necesită reconstrucția planșeului orbital pentru a menține poziția globului ocular și a reface forma orbitei. Motivul acestei reconstrucții este acela că pereții osoși au suferit fracturi cominutive și/sau au fragmente osoase lipsă. Prin urmare, se preferă reconstrucția osului lipsă în detrimentul reducerii fragmentelor osoase. Aceasta poate fi îndeplinită folosind materiale variate. Sunt puține regiuni anatomice în corpul uman care sunt atât de controversate în ceea ce privește folosirea materialelor potrivite folosite pentru reducerea fracturilor, de aceea tendința ultimilor 10 ani de cerecetare în domeniu pentru găsirea materialului ideal de protezare.

The general objective of the present work is to provide new solutions for an ocular prosthesis and orbital fracture repair material and to implement new interventional strategies at the oculo-orbital level. The concern to obtain rapid benefits for patients became my main objective during my PhD: the design and development of a new conceptual type of ocular implant by approaching nanotechnology, which will allow the creation of a skeleton with a higher rate of vascular proliferation for the replacement of the ocular content in the scleral sac, so that the waiting time for the final prostheses is shortened and the integrity of the eyelid is maintained, as well as a nanostructured hydroxyapatite skeleton for bone reconstruction in the case of orbital fractures. Since this thesis was partially carried out within the PARTNERSHIP project “PN-II-PT-PCCA-2013-4-0584- New ocular implant with high biocompatibility and proliferation rate (ORBIMPLANT)”, funded by UEFISCDI – EXECUTIVE UNIT FOR FINANCING HIGHER EDUCATION, RESEARCH, DEVELOPMENT AND INNOVATION, would like to thank Professor Liliana Voinea, the coordinator of this project, and her partners, especially Eng. Dr. Roxana Mioara Piticescu and Eng. Dr. Mădălina Popescu from the Institute of Non-Ferrous and Rare Materials (IMNR) for the guidance provided during my doctoral training.

Structura tezei

Teza este constituită din două părți, dintre care una de interes general (formată din capitolele 1-4) în care sunt prezentate:

– notions regarding the anatomy of the eyeball and its appendages with emphasis on the osteology of the orbit – elements of imaging applicable to the pathology of the eyeball, orbit and adnexa; – a chapter related to the indications of oculo-orbital prosthesis, both in ophthalmological interventions – enucleation and evisceration and in interdisciplinary interventions – ophthalmology, neurosurgery and oral and maxillofacial surgery to restore the walls of the orbit. consisting of five studies, three of which are clinical studies and two studies of fundamental research in the animal model. Chapter 10 is dedicated to the general conclusions of the thesis.

Teza conține un numar total de 40 figuri și grafice, un număr de 23 de tabele și 270 referințe bibliografice. Dintre figuri și tabele, doar o parte sunt incluse în cadrul acestui rezumat.

STUDIU COMPARATIV AL IMPLANTELOR INTEGRATE VERSUS IMPLANTE NON INTEGRATE LA PACIENȚII EVISCERAȚI

Obiectivele studiului

Taking into account the important impact on the patient’s physiognomy of a surgical intervention aimed at removing the contents of the eyeball for various conditions, often as a final option after a long suffering, it is easy to conclude that the postoperative aesthetic aspect will be decisive in achieving the best possible quality of life for an already suffering patient.

O proporţie considerabilă a pacienţilor se prezintă la medicul oftalmolog după o perioadă de disconfort considerabil, iar o altă mare parte ajung în situația unei eviscerări a globului post traumatic, astfel încât managementul acestor cazuri devine dificil și delicat în aceeași măsură. În ciuda numeroaselor publicații pe această temă, conduita în privința protezării ramâne încă într-o zonă neclară, care nu permite deocamdată elaborarea unor ghiduri de diagnostic și tratament standard.

Studiul de față are ca obiectiv o analiză calitativă a două tipuri de implante oculare, comparând intervențiile chirurgicale de eviscerație și analizând eficacitatea și succesul lor terapeutic în ceea ce privește biocompatibilitatea și frecvența complicațiilor postoperatorii.

The present paper presents a clinical, cohort, retrospective, non-randomized, comparative study analyzing patients undergoing evisceration between January 2009 and December 2013. The surgical approach was followed by the implantation of a hydroxyapatite implant (coraline or synthetic) or a non-integrated implant (acrylic or silicone) in the scleral sac. The study followed the provisions of the Helsinki Convention on patients’ rights.

Rezultate

Studiul de faţă a luat în calcul un eşantion de 90 de subiecţi cu implant integrat sau non integrat ce au suferit o intervenție chirurgicală de eviscerație.

Caracteristicile descriptive ale eşantionului sunt prezentate mai jos:

Eşantionul studiat cuprinde subiecţi din ambele sexe, reprezentanţii sexului masculin fiind în proporţie de 55,6%, în timp ce reprezentantele sexului feminin în proporţie de 44,4%.

It is found that the average age of the individuals in the sample is 56.41 years. The subjects’ age deviates from the mean by plus or minus 19.58 years. The mode (modal value) is multiple and has the lowest value of 57 years.

Acest lucru semnifică faptul că vârsta cea mai frecvent întâlnită la pacienţii din eşantion a fost de 57 de ani. Vârsta minimă este de 20 de ani, în timp ce vârsta maximă este de 93 de ani.

Observăm că avem o curbă asimetrică negativă, înclinată uşor spre dreapta (Coeficientul de asimetrie Skewness -0,252), cu mai multe valori extreme spre stânga si platikurtică (Coeficientul de boltire -0,892), mai plată decât o distribuţie normală, având mai multe valori dispersate pe un interval mai mare în jurul mediei. Explicația acestei distribuții este dată de un număr mai mare de traumatisme oculare ce sunt mai frecvente în cadrul populației masculine față de populația de sex feminin, care a optat pentru intervenția chirurgicală cel mai frecvent pentru imbunătățirea aspectului cosmetic.

Figura 1: Repartiția pe sexe în cadrul studiului. Prezența unui număr mai mare de pacienți de sex masculin este dată de numărul mare de eviscerații post-traumatisme oculare, patologie întâlnită mai frecvent în cazul sexului masculin (33 cazuri) Tipurile de implant au fost folosite într-o proporţie relativ egală: la 26,7% dintre pacienţi s-a folosit implantul siliconic, la 25,6% implantul cu hidroxiapatită sintetică, pentru 24,4% implantul acrilic, iar pentru 23,3% implantul ci hidroxiapatită naturală.

Figura 2: Tipurile de implant folosite în cadrul eșantionuluiLa 15 dintre pacienţii luaţi în studiu (16,7%) s-au constatat apariţia complicaţiilor: 5 cazuri de infecţii, 13 cazuri cu extruzii şi 2 cazuri cu dehiscenţă. Din totalul celor 15 cazuri cu complicaţii, la 86,7% a apărut extruzia.Având în vedere că toate cazurile de infecţie au fost urmate de extruzie, situaţia complicaţiilor apărute se prezintă astfel: 8 cazuri (8,9% din totalul pacienţilor studiaţi) doar cu extruzie, 5 cazuri (5,6%) de infecţie urmată de extruzie şi 2 cazuri (2,2%) cu dehiscenţă. În cea mai mare parte din cazuri cu complicații apare asocierea infecției cu extruzia, dehiscența nefiind asociată cu extruzia sau infecția.

Figure 3: Frequency of complications – 8 cases (8.9% of the total patients studied) with extrusion only, 5 cases (5.6%) of infection followed by extrusion and 2 cases (2.2%) with dehiscence.

Verificarea obiectivului: Existenţa unei legături între tipul de implant folosit şi prezenţa complicaţiilor

Deşi se observă că dehiscenţa a apărut doar în cazurile implanturilor cu hidroxiapatită, numărul foarte mic al cazurilor ne împiedică a arăta că acest tip de complicaţie apare mai frecvent în cazul acestor implanturi.

Dacă ne raportăm doar la persoanele din eşantion care au manifestat complicaţii, rezultatele obţinute în urma aplicării testului chi-pătrat ne arată, de asemenea, o diferenţă nesemnificativă statistic (χ2=11,750; df=6, p=0,068) între pacienţii cu diferite tipuri de implanturi în ceea ce priveşte prezenţa anumitor complicaţii, confirmând concluziile arătate anterior, adică nu există o relaţie semnificativă statistic între tipul de implant folosit şi apariţia unui anume tip de complicaţie.

Discutii

Din punct de vedere al biocompatibilității toate materialele testate oferă pacientului o reabilitare a aspectului general bună, cu toate acestea implantul de hidroxiapatită fie sintetic sau coralin oferă o serie de avantaje ce includ o incidență mai mica a extruziei implantului și o rezistență mai bună la infecții. Shields și colab demonstrează în 3 lucrări consecutive pe un număr mare de cazuri 1 că prezența dehiscenței conjunctivale și expunerea implantului de hidroxiapatită este redusă. Cu toate că implantele acrilice și de silicon au avantajul în plus al unui cost redus și al disponibilității imediate există o rată mai mare de infecție urmată de extruzie, observată atunci când luăm în calcul cazurile cu complicații, complicații asociate ce necesită reintervenție chirurgicală.

Concluzii

Rezultatele obţinute ne-au ajutat să concluzionăm următoarele:

• eşantionul studiat cuprinde subiecţi din ambele sexe, reprezentanţii sexului masculin fiind în proporţie de 55,6%, în timp ce reprezentantele sexului feminin în proporţie de 44,4%, explicată prin rata mare a traumatismelor oculare la pacienții de sex masculin
• vârsta medie a persoanelor din eşantion este de 56,41 de ani. Vârsta minimă este de 20 de ani, în timp ce vârsta maximă este de 93 de ani explicate pe de o parte prin intervențiile chirurgicale de tip cosmetic mai frecvente la primele decade de vârstă și prezența glaucomului neovascular ce presupune frecvent un timp îndelungat de boală la persoane aflate în decada VII-VIII de viață.
• tipurile de implant au fost folosite într-o proporţie relativ egală: la 26,7% dintre pacienţi s-a folosit implantul siliconic, la 25,6% implantul cu hidroxiapatită sintetică (FCI3), pentru 24,4% implantul acrilic (PMMA), iar pentru 23,3% implantul cu hidroxiapatită naturală (Bio-Eye);
• la 15 dintre pacienţii luaţi în studiu (16,7%) s-au constatat apariţia complicaţiilor: 5 cazuri de infecţii, 13 cazuri cu extruzii şi 2 cazuri cu dehiscenţă. Având în vedere că toate cazurile de infecţie au fost urmate de extruzie, situaţia complicaţiilor apărute se prezintă astfel: 8 cazuri (8,9% din totalul pacienţilor studiaţi) doar cu extruzie, 5 cazuri (5,6%) de infecţie urmată de extruzie şi 2 cazuri (2,2%) cu dehiscenţă;

Deşi se observă că dehiscenţa a apărut doar în cazurile implanturilor cu hidroxiapatită, numărul foarte mic al cazurilor ne împiedică a arăta că acest tip de complicaţie apare mai frecvent în cazul acestor implanturi. Acest lucru ar putea fi explicat prin faptul că implantarea în sacul scleral oferă protecție din punct de vedere al infecțiilor și al dehiscenței plăgii. În schimb există un număr mai mare de complicații asociate (infecție urmată de extruzie) în cazul implantelor acrilice și de silicon ce conferă un grad de severitate mai mare acestor tipuri de complicații, ce necesită ulterior o nouă intervenție chirurgicală de re- protezare a cavității anoftalmice. Consider că alegerea tipului de implant, deși vine după un proces de informare a pacientului, trebuie să includă și o analiză cost-eficiență a acestuia, punând în balanță mai ales la populația tânără a posibilității unor noi reintervenții chirurgicale.

STUDIU COMPARATIV AL IMPLANTELOR INTEGRATE VERSUS NON-INTEGRATE LA PACIENȚII ENUCLEAȚI

Obiectivul studiului

Studiul de față are ca obiectiv o analiză calitativă a două tipuri de implante oculare integrat și non-integrat, comparând intervențiile chirurgicale de enucleație a globului ocular și analizând eficacitatea și succesul lor terapeutic în ceea ce privește biocompatibilitatea și frecvența complicațiilor postoperatorii.

Lucrarea de față prezintă un studiu clinic, de cohortă, retrospectiv, nerandomizat, comparativ ce analizează pacienți supuși unei enucleații în perioada ianuarie 2004-decembrie 2011. Abordul chirurgical a fost urmat de implantarea în cavitatea anoftalmică a unui implant de hidroxiapatita (coralină sau sintetică) sau a unui implant non integrat (acrilic sau siliconic).

Rezultate

Caracteristicile descriptive ale eşantionului sunt prezentate mai jos:Se constată că vârsta medie a persoanelor din eşantion este de 48,07 de ani. Vârsta subiecţilor se abate de la medie în plus sau în minus cu 19,73 ani. Modul (valoarea modală) este multiplu şi are valoarea cea mai mică de 28 de ani. Vârsta minimă este de 4 de ani, în timp ce vârsta maximă este de 79 de ani.Cele mai folosite implanturi la pacienţii luaţi în studiu au fost cele siliconice (26,1% din totalul cazurilor), urmate îndeaproape de cele acrilice (23,9%), cele cu hidroxiapatită sintetică (20,5%) şi cele cu hidroxiapatită naturală (17,%). S-au utilizat şi implanturile cu hidroxiapatită naturală meşată (9,1% din cazuri) şi cele cu hidroxiapatită sistetică meşată (3,4%).

Figure 4: Frequency of complications in the studied group – 3 cases (3.4%) with dehiscence, 8 cases (9.1%) with extrusions and 5 cases (5.7%) of infection followed by extrusion. The association of the two types of complications – infection and extrusion gives additional gravity to the first.

Verificarea obiectivului: Existenţa unei legături între tipul de implant folosit şi prezenţa complicaţiilor

Testul Chi pătrat bivariat (χ2) a indicat lipsa unei diferenţe semnificative între tipurile de implanturi folosite şi apariţia anumitor complicaţii (χ2=24,769; df=15, p=0,054).Având în vedere valoarea nivelului de semnificaţie obţinută şi care este foarte apropiată de pragul convenţional de 0.05, cred că nu trebuie să ignorăm veridicitatea ipotezei de cercetare şi anume existenţa unei relaţii între tipul implantului folosit şi apariţia anumitor complicaţii. Coroborând cu datele din tabelul încrucişat de mai jos, se observă că dehiscenţa apare doar în cazurile implanturilor cu hidroxiapatită, însă numărul lor este mic, în timp ce cazurile de extruzie apar într-o proporţie covârşitoare doar în cazul implanturilor acrilice şi siliconice.

Figura 5 : Frecvența complicațiilor în funcție de tipul implantului. În cazul implantelor de integrate rata de complicații este mică, însă se observă raportat la numărul de cazuri o incidență mai mare a infecției urmată de extruzie la implantele de hidroxiapatită sintetică meșată. La implantele non-integrate rata complicațiilor severe este mai mare.

Figura 6: Tipul complicațiilor în funcție de tipul implantului: Se observă că dehiscenţa apare doar în cazurile implanturilor cu hidroxiapatită, însă numărul lor este mic, în timp ce cazurile de extruzie apar într-o proporţie covârşitoare doar în cazul implanturilor acrilice şi siliconice

Luând în calcul strict cazurile cu complicaţii, rezultatele obţinute ne arată o diferenţă semnificativă statistic (χ2=19,867; df=8, p=0,011) între tipurile de implant folosite în ceea ce priveşte apariţia anumitor complicaţii, confirmând astfel concluziile de mai sus.

The value of Cramer’s V coefficient (Cramer’s V=0.788) indicates a high intensity relationship between the two factors: the types of implants used and the types of complications that occurred.

Discuții

Following the analysis of the study results, we can say that dehiscence occurs only in cases of hydroxyapatite implants, but their number is small, while extrusion cases occur in an overwhelming proportion only in the case of acrylic and silicone implants. Data from the literature confirm the higher incidence of extrusion-type complications of non-integrated implants, also explained by the tendency to constrict the anophthalmic cavity 2. Dehiscence is an important complication that requires reintervention to cover the defect (in the cases presented in the study, autotransplantation was practiced by covering with buccal mucosa), its occurrence being also explained by the fact that the integrated implant and the removable prosthesis allow the application of higher shear forces in mechanically weak areas, which are additionally required and where a healing process has already occurred, i.e. at the level of the conjunctival sutures and Tenon’s capsule. Conclusions The results obtained helped us to conclude the following:

• eşantionul studiat cuprinde subiecţi din ambele sexe, în proporţii relativ egale, reprezentanţii sexului masculin fiind în proporţie de 52,3%, în timp ce reprezentantele sexului feminin în proporţie de 47,7%, proporție explicată prin rata mare de intervenții chirurgicale post-traumatice, mai frecvente la populația de sex masculin.
• vârsta medie a persoanelor din eşantion este de 48,07 de ani. Vârsta minimă este de 4 de ani, în timp ce vârsta maximă este de 79 de ani, vârste extreme date de incidența la această vârste a patologiei maligne oculare (retinoblastom la copii, respectiv melanom malign în populația adultă)
• cele mai folosite implanturi la pacienţii luaţi în studiu au fost cele siliconice (26,1% din totalul cazurilor), urmate îndeaproape de cele acrilice (23,9%), cele cu hidroxiapatită sintetică (20,5%) şi cele cu hidroxiapatită naturală (17,%). S-au utilizat şi implanturile cu hidroxiapatită naturală meşată (9,1% din cazuri) şi cele cu hidroxiapatită sistetică meşată (3,4%);
• s-a constat apariţia complicaţiilor la 16 pacienţi (18,2%): 5 cazuri de infecţie, 13 de extruzie şi 3 cu dehiscenţă. Toate cazurile de infecţii au fost urmate de extruzii, astfel că avem 3 cazuri (3,4%) cu dehiscenţă, 8 cazuri (9,1%) cu extruzii şi 5 cazuri (5,7%) de infecţie urmată de extruzie;
• Se observă că dehiscenţa apare doar în cazurile implanturilor cu hidroxiapatită, însă numărul lor este mic, în timp ce cazurile de extruzie apar într-o proporţie covârşitoare doar în cazul implanturilor acrilice şi siliconice. Concluziile sunt confirmate dacă luăm în calcul doar cazurile cu complicaţii.

STUDIU COMPARATIV AL MĂSURĂTORILOR TOPOGRAFICE ALE PLEOAPELOR ȘI ORBITEI LA PACIENȚII EVISCERAȚI CU IMPLANTE DE HIDROXIAPATITĂ VERSUS PMMA

Obiectivul studiului:Înainatarea în vârstă duce la o laxitate a țesuturilor și grăsimii orbitale care contribuie la etilogia multor afecțiuni ale pleoapelor ca ectropionul, entropionul, dermatoșalazisul sau blefaroptoza. Aceste modificări pot afecta poziția pleoapelor, a globului ocular sau sprâncenelor iar intervențiile chirurgicale pot contribui la aspectul cosmetic final mai ales după eviscerație și protezare a cavității anoftalmice . Tyers și Collin au descris prima oară în 1982 sindromul de cavitate insuficientă caracterizată prin sulcus superior adânc, aspect enoftalmic, ptoza pleoapei superioare și mapoziția pleoapei inferioare ce poate apare în special în cazul cavităților protezate insuficient 2.Prin acest studiu doresc să fac o comparație între cele 2 tipuri de implante privind existenţa unor diferenţe estetice între ochiul protezat şi ochiul sănătos la 4 ani de la protezare, existenţa unor diferenţe estetice între ochiul protezat cu implant acrilic şi cel protezat cu implant de hidroxiapatită la 4 ani de la protezare și existenţa unei corelaţii între vârstă şi aspectul estetic al ochiului protezat la 4 ani de la protezare.Lucrarea de față prezintă un studiu clinic, de cohortă, retrospectiv, nerandomizat, comparativ ce analizează pacienți supuși unei eviscerații în perioada ianuarie 2006-decembrie 2010. Abordul chirurgical a fost urmat de implantarea în cavitatea anoftalmică a unui implant de hidroxiapatita coralină sau a unui implant non integrat (PMMA).Populaţia investigatăStudiul de faţă a luat in calcul un eşantion de 43 de subiecţi cu implant ocular.Caracteristicile descriptive ale eşantionului sunt prezentate mai jos: Sexul - Analizând structura eşantionului în funcţie de sexul subiecţilor, se observă că bărbaţii deţin o pondere de 65,1%, în timp ce femeile reprezintă doar 34,9%.

Figura 7 : Repartiția pe sexe a eșantionului: , se observă că bărbaţii deţin o pondere de 65,1%, în timp ce femeile reprezintă doar 34,9%. Age: Looking at the sample from the perspective of the subjects’ age, it is found that their average age is 57.42. The age deviates from the average by plus or minus 5.36 years. The modal value (Mode) shows us that the age of 58 was the most common among the people in the sample.

Figura 8: Variația vârstei în cadrul eșantionului:, se constată că vârsta medie a acestora este de 57,42. Vârsta se abate de la medie în plus sau în minus cu 5,36 ani. Implantul acrilic a fost folosit la 23 dintre pacienţii studiaţi (53,5%), în timp ce implantul cu hidroxiapatită naturală a fost folosit la 20 dintre pacienţi (46,5%).

Figura 9 : Tipul implantelor folosite în cadrul eșantionului : 23 dintre pacienţii studiaţi (53,5%) au avut implant non integrat acrilic (PMMA), în timp ce implantul cu hidroxiapatită naturală a fost folosit la 20 dintre pacienţi (46,5%).

Verificarea obiectivului 1: Existenţa unor diferenţe estetice între ochiul protezat şi ochiul sănătos la 4 ani de la protezare. 

To compare the aesthetic level of the operated eye with the level of the healthy eye 4 years after the prosthesis, we used the t-test for dependent samples (pairs). The test was applied to compare the palpebral aperture, the horizontal fissure and the exophthalmometry result. The average palpebral aperture in the operated eye was 12.05, while in the healthy eye it was 10.19. The horizontal fissure in the operated eye had an average of 26.72, while in the healthy eye it had an average of 29.12. Regarding exophthalmometry, in the operated eye the average value was 11.05, while in the healthy eye it was 13.88. It is found, with regard to each factor, that the means obtained differ significantly: for palpebral aperture (t=8.469; df=42; p<0.001), for the horizontal fissure (t=-11.811; df=42; p<0.001), and for exophthalmometry (t=-12.445; df=42; p<0.001) The results obtained show significant differences in the aesthetic appearance between the operated and the healthy eye 4 years after the prosthesis.

Paired Samples Statistics

MeanNStd. DeviationStd. Error MeanPair 1Apertura palpebrală ochi operat12,05431,174,179Apertura palpebrală ochi normal10,1943,732,112Pair 2Fisura orizontală ochi operat26,72432,027,309Fisura orizontală ochi normal29,12431,434,219Pair 3Exoftalmometrie ochi operat11,05431,877,286Exoftalmometrie ochi normal13,88431,051,160

Tabelul 1: Testul t pentru eşantioane dependente (perechi). Testul a fost aplicat pentru a compara apertura palpebrală, fisura orizontală şi rezultatul exoftalmometriei.

Verificarea obiectivului 2: Existenţa unor diferenţe estetice între ochiul protezat cu implant acrilic şi cel protezat cu implant de hidroxiapatită la 4 ani de la protezarePentru evaluarea din punct de vedere estetic al protezelor oculare la 4 ani de la operaţie, am recurs la calculul diferenţelor dintre ochiul sănătos şi cel operat în ceea ce priveşte apertura palpebrală, fisura orizontală şi rezultatul exoftalmometriei. După calculul acestor diferenţe, am făcut o medie a acestora şi am făcut o comparaţie între cazurile de implant cu hidroxiapatită naturală şi cele acrilice.În cadrul eşantionului studiat, diferenţa dintre apertura palpebrală a ochiului operat şi a celui sănătos are o medie de 0,90 în cazul implanturilor cu hidroxiapatită naturală şi de 2,70 în cazul implanturilor acrilice.Prin testul t pentru eşantioane independente s-a observat că există o diferenţă semnificativă statistic între diferenţa de aperturi ale ochiului operat şi celui sănătos la implanturile cu hidroxiapatită faţă de cele acrilice.Putem afirma că în cazul implanturilor acrilice diferenţa dintre aperturile ochiului operat şi sănătos este semnificativ mai mare decât în cazul implanturilor cu hidroxiapatită naturală.

The average difference between the healthy and the operated eye in the horizontal fissure in the case of the natural hydroxyapatite implant was 1.90, while in the case of the acrylic implants it was 2.86. The result of the t-test for independent samples showed that the average difference between the healthy and the operated eye in the horizontal fissure in the case of the natural hydroxyapatite implant differs statistically significantly from the average difference between the healthy and the operated eye in the horizontal fissure in the case of the acrylic implants (t=-2.404; df=41; p=0.021). Therefore, we can state that in the cases of the natural hydroxyapatite implants, the horizontal fissure of the operated eye is much closer to the horizontal fissure of the healthy eye than in the case of the acrylic implants. We proceeded identically as in the previous cases to determine the differences between the two types of implants regarding the exophthalmometry result. The average difference between the healthy and the operated eye The mean difference between the healthy and the operated eye of the exophthalmometry result in the case of the natural hydroxyapatite implant was 1.65, while in the case of the acrylic implants it was 3.87. Since p<α(0.001), with a probability of 95%, we can state that the difference in means is between -2.838 and -1.601, thus accepting the fact that the mean difference between the healthy and the operated eye of the exophthalmometry result in the case of the natural hydroxyapatite implant is significantly different from the mean difference between the healthy and the operated eye of the exophthalmometry result in the case of the acrylic implant.

Verificarea obiectivului 3: Existenţa o corelaţie între vârstă şi aspectul estetic al ochiului protezat la 4 ani de la protezare

Se observă că există o corelaţie semnificativă între vârstă, pe de o parte, şi diferenţa de apertură dintre cei doi ochi (rho=0,322, n=43, p=0,035) şi diferenţa privind fisura orizontală dintre cei doi ochi, pe de altă parte (rho=0,503, n=43, p=0,001), fapt ce arată că pe măsura înaintării în vârstă, diferenţele dintre ochiul sănătos şi cel operat în ceea ce priveşte apertura palpebrală şi fisura orizontală se accentuează.Nu acelaşi lucru se poate spune despre rezultatele exoftalmometriei, evoluţia diferenţelor dintre cei doi ochi nefiind legate neapărat de vârstă.DiscuțiiModificarea aspectului general al feței se produce odată cu înainatarea în vârstă printr-o laxitate a țesuturilor și grăsimii faciale. La nivelul pleoapelor și orbitei se produc o serie de modificări care contribuie la etilogia multor afecțiuni ale pleoapelor ca ectropionul, entropionul, dermatoșalazisul sau blefaroptoza. Aceste modificări pot afecta poziția pleoapelor, a globului ocular sau sprâncenelor iar intervențiile chirurgicale pot contribui la aspectul cosmetic final mai ales după eviscerație și protezare a cavității anoftalmice .Sindromul de cavitate insuficientă descris de Tyers si Collin2 caracterizat prin sulcus superior adânc, aspect enoftalmic, ptoza pleoapei superioare și mapoziția pleoapei inferioare ce apare în special în cazul cavităților protezate insuficient este în cazul implantelor acrilice aproape o regulă la mai mult de 4 ani de la protezare. Implantele integrate oferind avantajul motilității păstrează rapoartele anatomice normale mai multă vreme, modificările survenite la 4 ani de la protezare sunt minore.Deoarece nu există date în literatură privind urmărirea acestor proteze durată mai îndelungată de 4 ani putem spune că implantul de hidroxiapatită reprezintă cea mai bună alternativă de implantare până la momentul actual, deși premizele pierderii de grăsime orbitală și a laxității țesuturilor impun reconsiderarea pe termen lung a unui implant cu dimensiune reglabilă ce ar putea depăși acest neajuns.ConcluziiRezultatele obţinute ne-au ajutat să concluzionăm următoarele:

• Există diferenţe semnificative ale aspectului estetic între ochiul operat şi cel sănătos la 4 ani de la protezare;
• În cazul implanturilor acrilice diferenţa dintre aperturile ochiului operat şi sănătos este semnificativ mai mare decât în cazul implanturilor cu hidroxiapatită naturală;
• În cazurile implanturilor cu hidroxiapatită naturală, fisura orizontală a ochiului operat este mult mai apropiată de fisura orizontală a ochiului sănătos, decât în cazul implanturilor acrilice;
• Media diferenţei dintre ochiul sănătos şi cel operat al rezultatului exoftalmometriei în cazul implantului cu hidroxiapatită naturală este semnificativ diferită de media diferenţei dintre ochiul sănătos şi cel operat al rezultatului exoftalmometriei în cazul implantului acrilic;
• Se observă că există o corelaţie semnificativă între vârstă, pe de o parte, şi diferenţa de apertură dintre cei doi ochi şi diferenţa privind fisura orizontală dintre cei doi ochi, pe de altă parte, fapt ce arată că pe măsura înaintării în vârstă, diferenţele dintre ochiul sănătos şi cel operat în ceea ce priveşte apertura palpebrală şi fisura orizontală se accentuează. Nu acelaşi lucru se poate spune despre rezultatele exoftalmometriei, evoluţia diferenţelor dintre cei doi ochi nefiind legate neapărat de vârstă.
• Implantul de hidroxiapatită reprezintă cea mai bună alternativă de implantare până la momentul actual, deși premizele pierderii de grăsime orbitală și a laxității țesuturilor impun reconsiderarea pe termen lung a unui implant cu dimensiune reglabilă ce ar putea depăși acest neajuns.

STUDIUL IMPLANTULUI DE HIDROXIAPATITĂ NANOSTRUCTURATĂ LA MODELUL ANIMAL EVISCERAT

Objectives: In this study, we aimed to investigate as the main objective the biocompatibility of an implant with expandable potential made of nanostructured hydroxyapatite (produced by the National Institute of Rare and Non-Ferrous Materials, Bucharest) implanted in the eviscerated animal model on the globe and as a secondary objective the proliferation rate of fibrovascular tissue within the implant. Nanocomposite materials The hybrid systems studied in this work were obtained by the hydrothermal method as an innovative technique for obtaining organic-inorganic hybrid materials [patent application no. A200500313, authors Roxana M. Piticescu, G. C. Chiţanu, M. Albulescu, R. M. Negriu]. Hydrothermal synthesis was carried out at low temperatures (T < 1200C) and high pressures given by autogenous pressure and external pressure introduced into the system3-7. Surgical intervention methodology: The animals used were weighed then general anesthesia was performed with Xylazine (Xilazin Bio, Maravet Animal Health) 0.15 ml/kgc administered intramuscularly, then after 10 minutes ketamine was administered intravenously (Ketaminol10, MSD Animal Health) at a dose of 0.1 lm/kgc. After the installation of general anesthesia, we performed the perilimbic conjunctival detachment on 3600, followed by the detachment of the Tenon capsule and radial keratotomy on 3600. We curetted the contents of the eyeball using the curette, removing the choroid, iris, lens, vitreous and retina. We cauterized the central retinal vein and artery after extracting 7 ml of uncoagulated blood from the scleral sac. We introduced 0.2 mg of nanostructured hydroxyapatite powder into the scleral sac. We sutured the sclera with separate threads leaving a space of about 2 mm for the injection of the mixture of nanostructured hydroxyapatite mixed with uncoagulated blood. The uncoagulated blood was mixed during the sclera suture by adding 0.3 mg of nanostructured powder to 4.5 ml of serum, obtaining a volume of 5 ml of product. This was injected into the sutured scleral sac using a syringe, thus introducing the 5 ml of powder mixed with blood. The sclera and then the Tenon capsule were sutured with 5-0 absorbable thread. The conjunctival suture was performed with 8-0 non-absorbable threads. Local antibiotic ointment (Tobrex, ophthalmic ointment, Alcon) was applied and a first dose of general antibiotic (Enrofloxacin-Ganadexil Enro 5%, Industrial Veterinaria SA 0.5 ml/kgb/day) was administered.

RezultateAnaliza CT realizată la o lună și la doua luni postoperator are următoarele valori în unități Hounsfield, prezentate în tabelul 2

Densitate maximă implant hidroxiapatită la 1 lună postoperator (HU)Densitate maximă implant hidroxiapatită la 2 luni postoperator (HU)Densitate osoasă orbită normală(HU)Iepure 1400629989Iepure 23505891008Iepure34305881200Iepure 4260498970Tabelul 2: densitatea implantului de hidroxiapatită măsurată la examenul CT în unități Hounsfield

Figura 10 : Implant de hidroxiapatită – aspect CT secțiune coronală la 1 lună postoperator. Se remarcă densitate osoasă crescută în interiorul implantului, dar neomogenă, cu zone de țesut fibrovascular

Analiza histolopatologică realizată arată la în ochiurile materialului protetic, țesut fibrovascular și minim infiltrat inflamator polimorf (limfocite, plasmocite și polimorfonucleare neutrofile) și moderat frecvente celule gigante multinucleate de tip„corp străin” la nivelul interfeței cu hidroxiapatita precum și osteoclaste la interfața cu materialul nanocompozit de hidroxiapatită. La diferite niveluri în țesutului muscular și în sclera corespunzătoare se obsrvă material amorf, acelular (fire chirurgicale mono și multifilament) bordate de celule gigant multinucleate de tip „corp străin”. (figura 11,12). Se poate observa că de la incizia și zona de sutură inițială pornește invadarea implantului cu material fibrovascular, iar prezența celulelor gigante multinucleate de tip corp străin în număr nu foarte mare atestă o compatibilitate bună, cel puțin egală cu a materialului de sutură.

Figure 11: Histopathological appearance of the hydroxyapatite implant in hematoxylin-eosin (HE) staining – subject 1. The following structures are depicted: black arrow – striated muscle, white arrow – remnant sclera, empty arrow – incision site, arrowhead – surgical threads. Proliferation of fibrovascular tissue is observed inside the implant starting from the incision and suture site with uniform distribution through the nanostructured hydroxyapatite material (observed as white-gray areas marked by blue arrows). The fibrovascular tissue present attests to the complete vascularization of the implant 2 months after implantation with good tolerability.

Figure 12: Histopathological appearance of the hydroxyapatite implant in hematoxylin-eosin (HE) staining – subject 2. Marked with arrows are the osteoclasts at the interface with the nanostructured hydroxyapatite material. The presence of osteoclasts attests to the tendency of hydroxyapatite degradation necessary for the formation of new bone tissue.

Figure 13: Microscopic appearance of the implant – CD31 immunohistochemical staining. The presence of CD31 + osteoclasts at the level of the implant meshes (black frame) of hydroxyapatite (white arrow) and the presence of CD31 + vascular endothelium (black arrow) is noted;

Figura 14: Aspect microscopic al implantului de hidroxiapatită în colorație imunohistochimică CD34. Se remarcă țesutul muscular negativ pentru CD34 (săgeata neagră), prezența endoteliilor vasculare ca martor intern pozitiv (vârf săgeată albă) și fibroblaști, pozitivi pentru CD34, la nivelul interfertei materialul protetic – hidroxiapatită(săgeata albă);

Discuții Analiza CT realizată la o lună postoperator prezintă valori ale densității hidroxiapatitei nanostructurate din sacul scleral mai mici decât densitatea osoasă a modelului animal, dar cresc progresiv la 2 luni postperator. Din punct de vedere al densității aceasta se situează peste densitatea țesutului fibros dar sub valoarea densității osului modelului animal.Într-un studiu publicat de Froum și colab, unde o alogrefă sinusală a fost implantată la om și lăsată să survină vindecarea, s-a demonstrat că un volum osos de circa 25% din volumul osos normal este suficientă pentru suportul unui implant de titan8. În studiul realizat am descoperit o crestere progresivă pe măsura vindecării cu o maturare a țesutului nou format de la tipul 2 de densitate osoasă (300-500 HU) la tipul 1 de densitate osoasă (peste 500 HU).Analiza histopatologică arată formare de țesut osos în interiorul implantului, prezența tesutului fibrovascular dar și a celulelor inflamatorii. De asemena numărul mare de osteoclaste sunt marker al degradării hidroxiapatitei nanostructurate în producția locală de os nou.Având în vedere existența unui proces infecțios extins la unul din subiecți ce a necesitat administrarea pe perioadă mai îndelungată de antibiotice generale și locale, prezența țesutului inflamator bogat în celule polimorfonucleare și limfocite reprezintă un marker valoros al existenței acestei complicații. Cu toate acestea este cunoscut faptul că țesutul de tip inflamator se transformă în timp, după rezoluția infecției, în țesut de tip fibros, cicatricial, ceea ce pentru acest tip de implant nu constituie un dezavantaj, doar poate fi considerată posibilitatea ca procesul de fibroză din interiorul implantului să dureze mai mult.Concluzii:Cresterea progresivă a formării de țesut fibros și osos nou pe măsura vindecării cu o maturare a țesutului nou format de la tipul 2 de țesut osos (300-500 HU) la tipul 1 de țesut osos (peste 500 HU) pledează pentru posibilitatea adaptării unui diblu și surub rapid la modelul animal. În plus analiza histologică a țesutului neoformat în interiorul sacului scleral relevă formarea rapidă de material osos și osteoid alături de țesut fibrovascular ceea ce reprezintă o premiză importantă în promovarea materialelor nanostructurate de hidroxiapatită în protezarea cavității anoftalmice. Mai mult decât atât și prezența celulelor CD31 și CD34 pozitive pledează pentru angiogeneză și fibrogeneză rapidă.

STUDIUL IMPLANTULUI NANOSTRUCTURAT DE HIDROXIAPATITĂ PENTRU PROTEZAREA ÎN CAZUL FRACTURI LOR DE PERETE INFERIOR ȘI MARGINEA INFERIOARĂ A ORBITEI LA MODELUL ANIMAL

Obiectiv:În cadrul acestui studiu am urmărit ca obiectiv principal integrarea unui implant preformat din hidroxiapatită nanostructurată (produs de Institutul National de Materiale Rare și Neferoase, București) implantat la modelul animal pe un defect de perete inferior (podeaua) orbitar și marginea inferioară a orbitei și ca obiectiv secundar rata de proliferare a țesutului fibrovascular în cadrul implantului.Material și metodă:Materialul nanostructuratSistemele nanostructurate studiate în această lucrare au fost obţinute prin metoda hidrotermală ca tehnică inovativă de obţinere a materialelor organic-anorganice [cerere de brevet nr.A200500313, autori Roxana M. Piticescu, G. C. Chiţanu, M. Albulescu, R. M. Negriu]. Sinteza hidrotermală s-a desfăşurat la temperaturi joase (T =8000C) şi presiuni ridicate (P=1 t) timp de 30 minute, date de presiunea autogenă şi presiunea externă introdusă în sistem3-7.Implantul preformat a fost realizat în formă rotundă de dimensiuni 0.4 cm diametru iar la implantare s-au realizat pe suprafața sa 2 șanțuri pentru trecerea unui fir 5-0 resorbabil pentru atașare la periost.Metodologia intervenției chirurgicale:Animalele utilizate au fost cântărite apoi anestezia generală a fost realizată cu Xilazină (Xilazin Bio, Maravet Animal Health) 0,15 ml/kgc administrată intramuscular , apoi după 10 minute s-a administrat ketamină intravenos (Ketaminol10 , MSD Animal Health) în doză de 0,1 ml/kgc. Am administrat în cantusul lateral și în fundul de sac conjunctival inferior câte 0.15 ml adrenalina 1/100.000 pentru o bună hemostază locală. După instalarea anesteziei generale am realizat o cantotomie laterală și cantoliză iar pentru vizualizarea mai bună al peretelui inferior am plasat un fir tractor 4.0 mătase prin pleoapa inferioară. Am realizat incizia conjunctivei la nivelul fornixului inferior și disecția în planul dintre mușchiul orbicular și septul orbital spre marginea inferioară a orbitei. Am deschis septul orbital și am ridicat periostul orbitar de la nivelul marginii inferioare a orbitei. Cu ajutorul unui trepan atașat unui micromotor de uz stomatologic am realizat un defect în peretele orbital inferior de circa 0.5 mm diametru. Am plasat implantul de hidroxiapatită în defectul preformat și am suturat firele de resorbabile de periostul osos. Defectul rezidual de circa 0.1 mm a fost umplut cu pulbere de hidroxiapatită nanostructurată. Am suturat periostul și am inchis septul orbitar cu fire resorbabile 8.0.Am suturat conjunctiva cu fire separate resorbabile 8.0 și am suturat cantusul lateral cu fire neresorbabile 6.0. Am aplicat unguent cu tobramicină 0,3% și dexametazonă 0,1% (Tobradex, ung.oft, Alcon) și am administrat o doză de enrofloxacină ( Ganadexil Enro 5%, Industrial Veterinaria SA ) 0,5 ml/kgc/zi.

(b)

(a)

(d)

(c)C

Figura 15: Aspect intraoperator (a) abordul transconjunctival și cantototmia laterală permit decolarea facilă până la nivelul periostului marginii inferioare a orbitei (b)se realizează un defect în peretele orbital inferior și marginea orbitală de 0.5 cm (săgeata albă) (c) se plasează implantul din hidroxiapatită și poliuretan în defectul podelei orbitei și de suturează la periost (săgeata albastră) (d) se acopera cu pulbere de hidroxiapatită nanostructurată.

Figura 16: Aspect microscopic al implantului în colorație HE X 200. Se remarcă prezența osteoclastelor (vârf săgeată albă) bogați în mitocondrii și cu nuclei mari – semn de activitate, la interfața cu hidroxiapatita (vârf săgeți negre)

Figura 17 : Aspect al implantului de hidroxiapatită în colorație imunohistochimică CD31. Se remarcă prezența cristalelor de hidroxiapatită de la nivelul defectului osos (vârf săgeți negre) și a osteoclastelor – pozitive pentru CD31(vârf săgeți albe). Ca martor intern se observă prezența endoteliilor vasculare pozitive pentru CD31 (săgeți negre).

Discuții Analiza CT realizată la o lună postoperator prezintă valori ale densității implantului hibrid de hidroxiapatită nanostructurată de la nivelul defectului osos mai mici decât densitatea osoasă a modelului animal , dar cresc progresiv la 2 luni postperator. Din punct de vedere al densității aceasta se situează peste densitatea țesutului fibros dar sub densitatea osoasă a modelului animal.Implantul de hidroxiapatită nanostructurată la 1 lună postoperator prezintă densitate bună dar în două cazuri se remarcă persistența unui plan de clivaj între implant și os, demonstrată prin prezența unui țesut fibrovascular cu densitate mică (HU=40). La un subiect se observă prezența unui plan de clivaj mare, explicația acestui fenomen ar putea fi legată de diferența mare dintre densitatea țesutului fibrovascular și densitatea corticalei osoase (HU=1120) care face ca vizibilitatea tețutului fibrovascular să fie interpretată ca lipsă de substanță.Implantul de hidroxiapatită nanostructurată la 2 luni postoperator prezintă la examenul CT densitate mai aproape de densitatea osoasă a modelului animal și absența în majoritatea cazurilor a planului de clivaj, semn cert al integrării implantului în țesutul osos.

Figura 18 : Iepure1-reconstrucție osoasă CT 3D. Implantul de hidroxiapatită nanostructurată la 1 lună postoperator (săgeată). Se remarcă persistența unui plan de clivaj între implant și os, demonstrată prin prezența unui țesut fibrovascular cu densitate mică (HU=40)

Concluzii: Analiza implantului de hidroxiapatită nanostructurată preformat cu aplicație în fracturi ale orbitei prin examen CT realizată la o lună postoperator prezintă valori ale densității implantului hibrid de hidroxiapatită nanostructurată de la nivelul defectului osos mai mici decât densitatea osoasă a modelului animal , dar care cresc progresiv la 2 luni postperator. Integrarea implantului nanostructurat este bună, acoperirea defectului osos fiind completă. În plus analiza histologică și imunohistochimică CD31 arată dezvoltare de țesut fibros în jurul defectului osos și integrare a implantului bună. Implanturile preformate de hidroxiapatită nanostructurată pot reprezenta o alternativă la implanturile existente pentru protezarea fracturilor de pereți orbitari.

CONCLUZII FINALE

Evaluarea rezultatelor obținute în cadrul celor 5 studii efectuate , 3 clinice și 2 preclinice pe model animal mi-au permis concluzionarea următoarelor:

1. In the study of integrated and non-integrated implants in eviscerated patients, there is no statistically significant relationship between the type of implant used and the occurrence of a certain type of complication. Although it is observed that dehiscence occurred only in the cases of hydroxyapatite implants, the very small number of cases prevents us from showing that this type of complication occurs more frequently in the case of these implants. The explanation is related to the fact that placement in the scleral sac offers better resistance to infection, extrusion and dehiscence. On the other hand, there is a large number of associated complications – infection followed by extrusion which gives additional gravity to these types of complications, which occur more frequently in the case of acrylic and silicone implants.
2. În studiul implantelor integrate și non integrate la pacienții enucleați se observă că dehiscenţa apare doar în cazurile implanturilor cu hidroxiapatită, însă numărul lor este mic, în timp ce cazurile de extruzie apar într-o proporţie covârşitoare doar în cazul implanturilor acrilice şi siliconice. Putem concluziona că implantele integrate de hidroxiapatită fie gata meșate sau înveite preoperator permit o integrare mai bună a protezei față de implantele non integrate, fiind astfel de preferat în cazul pacienților enucleați.
3. Dacă analizăm aspectul estetic al ochiului operat față de ochiul sănatos la pacienții eviscerați în cazul implanturilor acrilice diferenţa dintre aperturile ochiului operat şi sănătos este semnificativ mai mare decât în cazul implanturilor cu hidroxiapatită naturală, la fel în cazurile implanturilor cu hidroxiapatită naturală, fisura orizontală a ochiului operat este mult mai apropiată de fisura orizontală a ochiului sănătos, decât în cazul implanturilor acrilice. În plus am analizat impactul vârstei asupra ochiului protezat și ochiului sănătos unde am descoperit diferențe statistic semnificative, fapt ce arată că pe măsura înaintării în vârstă, diferenţele dintre ochiul sănătos şi cel operat în ceea ce priveşte apertura palpebrală şi fisura orizontală se accentuează. Putem concluziona că motilitatea superioară a implanturilor integrate permit păstrarea aspectului natural al ochiului operat și că modificările naturale ce apar datorită vârstei sunt mai accentuate în cazul implantelor acrilice. 
4. Tot din punct de vedere estetic, analiza exoftalmometriei, unde în cazul implantului cu hidroxiapatită naturală media diferenței dintre ochiul sănătos și cel operat este mică, relevă la pacienții cu implant acrilic o diferență intre ochiul operat și cel sănătos mai mare, pledând pentru existența la 4 ani de la implantare a unui grad mai mare de enoftalmie la implantele non-integrate.

Concluziile studiilor clinice m-au făcut să caut astfel răspunsuri la problemele ridicate și anume:

• Realizarea unui implant integrat (hidroxiapatita prezintă până acum o alternativă cu biocompatibilitate excelentă) ce va permite ajustări din punct de vedere estetic astfel încât neajunsurile legate de apertura și înălțimea fantei palpebrale să fie cât mai mici sau chiar absente. Gradul de enoftalmie de asemenea ar putea fi controlat prin injectarea progresivă a unui amestec de hidroxiapatită pulbere și sânge pentru mărirea implantului pe măsură ce apare atrofia grăsimii orbitare.
• Deoarece hidroxiapatita reprezintă un material cu o bună compatibilitate am dorit realizarea unui implant cu o viteză de vindecare și proliferare mare astfel încât timpul necesar de așteptare pentru protezarea finală să fie scurtat, din acest motiv propunerea de nanomateriale bazate pe hidroxiapatită ce oferă o suprafață mare de contact cu celulele vii cu potențial de proliferare în cadrul implantului ridicat.
• Inexistența unui implant ideal pentru fracturile de pereți orbitari m-a făcut să cercetez posibila rapidă osteointegrare a unui implant preformat de hidroxiapatită nanostructurată.

Astfel din cele două studii preclinice pe model animal pot trage următoarele concluzii:

1. În studiul implantului de pulbere de hidroxiapatită nanostructurată la model animal eviscerat am descoperit o crestere progresivă a formării de țesut fibros și osos nou pe măsura vindecării cu o maturare a țesutului nou format de la tipul 2 de țesut osos (300-500 HU) la tipul 1 de țesut osos (peste 500 HU). Aceasta pledează pentru posibilitatea adaptării unui diblu și surub rapid la modelul animal. În plus analiza histologică a țesutului neoformat în interiorul sacului scleral relevă formarea rapidă de material osos și osteoid alături de țesut fibrovascular ceea ce reprezintă o premiză importantă în promovarea materialelor nanostructurate de hidroxiapatită în protezarea cavității anoftalmice. Mai mult decât atât și prezența celulelor CD31 și CD34 pozitive pledează pentru angiogeneză și fibrogeneză rapidă. Implantul reglabil nanostructurat de hidroxiapatită este o alternativă promițătoare pentru pacienții ce suferă eviscerații sau enucleații, însă cerecetări suplimentare și pe loturi mari sunt necesare.
2. În cadrul studiului implantului de hidroxiapatită nanostructurată preformat cu aplicație în fracturi ale orbitei analiza CT realizată la o lună postoperator prezintă valori ale densității implantului hibrid de hidroxiapatită nanostructurată de la nivelul defectului osos mai mici decât densitatea osoasă a modelului animal , dar care cresc progresiv la 2 luni postperator. Integrarea implantului nanostructurat este bună, acoperirea defectului osos fiind completă. În plus analiza histologică arată dezvoltare de țesut fibros în jurul defectului osos și integrare a implantului bună. Implanturile preformate de hidroxiapatită nanostructurată pot reprezenta o alternativă la implanturile existente pentru protezarea fracturilor de pereți orbitari, fiind în același timp și cost –eficientă, realizarea unor implante personalizate fiind posibilă prin folosirea imaginilor de recostrucție CT și realizarea implantului personalizat prin 3D printing.

Propunerea acestei teze dedoctorat de găsire a noi modalități de reconstrucție oculo-orbitară poate fi dusă mai departe prin îmbunătățirea implantelor propuse și realizarea de studii de fază II și III pentru aplicabilitate medicală imediată.

Bibliografie:

1. Shields CL, Shields JA, De Potter P, Singh AD. Problems with the hydroxyapatite orbital implant: experience with 250 consecutive cases. Br J Ophthalmol. 1994; 78(9): 702-6.
2. Tyers AG, Collin JR. Orbital implants and post enucleation socket syndrome. Trans Ophthalmol Soc U K. 1982; 102 (Pt 1): 90-2.
3. Popescu LM, Piticescu RM, Rusti CF, Maly M, Danani A, Kintzios S, et al. Preparation and characterization of new hybrid nanostructured thin films for biosensors design. Materials Letters. 2011; 65(13): 2032-5.
4. Piticescu RM, Popescu LM, Buruiana T. Composites containing hydroxyapatite and polyurethane ionomers as bone substitution materials. Dig J Nano Bio. 2012; 7: 477-85.
5. Vasile E, Popescu L, Piticescu R, Burlacu A, Buruiana T. Physico-chemical and biocompatible properties of hydroxyapatite based composites prepared by an innovative synthesis route. Materials Letters. 2012; 79: 85-8.
6. Piticescu RM, Vilarnho P, Popescu L, Piticescu RR. Hydrothermal synthesis of perovskite based materials for microelectronic applications. Journal of optoelectronics and advanced materials. 2006; 8(2): 543.
7. Piticescu RM, Chitanu GC, Meghea A, Giurginca M, Negroiu G, Popescu LM. Comparative study of in situ interactions between maleic anhydride based copolymers with hydroxyl apatite. Key Engineering Materials. 2008; 361: 387-90.
8. Froum SJ, Tarnow DP, Wallace SS.The use of mineralized allograft for sinus augmentation: An interim histological casereport from a prospective clinical study.Compendium. 2005;26:259-268.
9. Beuerman RW, Pedroza L. Ultrastructure of the human cornea. Microsc Res Tech. 1996; 33(4): 320-35.
10. Doughty MJ, Seabert W, Bergmanson JP, Blocker Y. A descriptive and quantitative study of the keratocytes of the corneal stroma of albino rabbits using transmission electron microscopy. Tissue Cell. 2001; 33(4): 408-22.
11. Poukens V, Glasgow BJ, Demer JL. Nonvascular contractile cells in sclera and choroid of humans and monkeys. Invest Ophthalmol Vis Sci. 1998; 39(10): 1765-74.
12. Freddo TF. Ultrastructure of the iris. Microsc Res Tech. 1996; 33(5): 369-89.
13. Castro-Correia J. Understanding the choroid. Int Ophthalmol. 1995; 19(3): 135-47.
14. Smelser GK. Electron microscopy of a typical epithelial cell and of the normal human ciliary process. Trans Am Acad Ophthalmol Otolaryngol. 1966; 70(5): 738-54.
15. Bill A, Sperber G, Ujiie K. Physiology of the choroidal vascular bed. Int Ophthalmol. 1983; 6(2): 101-7.
16. Hayreh SS. In vivo choroidal circulation and its watershed zones. Eye (Lond). 1990; 4 ( Pt 2): 273-89.
17. Lee SC, Lee I, Koh HJ, Kim SH, Kwon OW. Massive suprachoroidal hemorrhage with retinal and vitreous incarceration; a vitreoretinal surgical approach. Korean J Ophthalmol. 2000; 14(1): 41-4.
18. Hollenberg MJ, Burt WL. The fine structure of Bruch’s membrane in the human eye. Canadian journal of ophthalmology Journal canadien d’ophtalmologie. 1969; 4(3): 296-306.
19. Curcio CA, Allen KA. Topography of ganglion cells in human retina. The Journal of comparative neurology. 1990; 300(1): 5-25.
20. Dumitrache M, Anitescu M, Carstocea B. [Laser treatment in diabetic retinopathy]. Oftalmologia. 1995; 39(2): 159-69.
21. 21. Dumitrache M, Anitescu M, Gheorghe L. [The morphological substrate and histogenesis of systemic and ocular atherosclerosis]. Oftalmologia. 1995; 39(1): 11-7.
22. Popa DP, Tacorian D, Dumitrache M. [Atherosclerosis and retinal detachment]. Rev Chir Oncol Radiol O R L Oftalmol Stomatol Ser Oftalmol. 1978; 22(1): 11-4.
23. Pop DPD, Dumitrache M, Gavan G. [Obstructive retinal lesions]. Rev Chir Oncol Radiol O R L Oftalmol Stomatol Ser Oftalmol. 1985; 29(2): 81-6.
24. Harman A, Abrahams B, Moore S, Hoskins R. Neuronal density in the human retinal ganglion cell layer from 16-77 years. The Anatomical record. 2000; 260(2): 124-31.
25. Brubaker RF, Nagataki S, Townsend DJ, Burns RR, Higgins RG, Wentworth W. The effect of age on aqueous humor formation in man. Ophthalmology. 1981; 88(3): 283-8.
26. American Academy of Ophthalmology. Anterior Segment Panel. Cataract in the adult eye. San Francisco: American Academy of Ophthalmology; 2001.
27. Dumitrache M, Ciocalteu AM. [Congenital anomalies of the vitreous body]. Oftalmologia. 2010; 54(2): 3-6.
28. Potop V, Dumitrache M. [Principles of treatment in ocular burns regarding the ocular surface and limbal stem cells]. Oftalmologia. 2005; 49(2): 27-34.
29. Potop V, Dumitrache M, Ciocalteu A. The surface of the eye–a superficial entity with deep repercussions. J Med Life. 2009; 2(1): 66-71.
30. Sellheyer K, Spitznas M. Ultrastructural observations on the development of the human conjunctival epithelium. Graefe’s archive for clinical and experimental ophthalmology. 1988; 226(5): 489-99.
31. Steuhl K-P. Ultrastructure of the conjunctival epithelium. Developments in ophthalmology. 1988; 19: 1-104.
32. 32. Watson PG, Young RD. Scleral structure, organisation and disease. A review. Experimental eye research. 2004; 78(3): 609-23.
33. Price KM, Gupta PK, Woodward JA, Stinnett SS, Murchison AP. Eyebrow and eyelid dimensions: an anthropometric analysis of African Americans and Caucasians. Plastic and reconstructive surgery. 2009; 124(2): 615-23.
34. Jones LT. An anatomical approach to problems of the eyelids and lacrimal apparatus. Archives of ophthalmology. 1961; 66(1): 111-24.
35. American Academy of Ophthalmology. Pediatric Ophthalmology Panel. Esotropia and exotropia.
36. Wright KW, Spiegel PH. Pediatric ophthalmology and strabismus: Springer; 2003.
37. Iinuma T, Hirota Y, Ishio K. Orbital wall fractures. Conventional views and CT. Rhinology. 1994; 32(2): 81-3.
38. Kim SH, Ahn KJ, Lee JM, Choi KH, Han SH. The usefulness of orbital lines in detecting blow-out fracture on plain radiography. Br J Radiol. 2000; 73(876): 1265-9.
39. Ballinger PW, Frank ED, Merrill V. Merrill’s atlas of radiographic positions & radiologic procedures. 10th ed. St. Louis, Mo.: Mosby; 2003.
40. Merrill V. Atlas of roentgenographic positions and standard radiologic procedures. 4th ed. Saint Louis: Mosby; 1975.
41. Rao VM, Sharma D, Madan A. Imaging of frontal sinus disease: concepts, interpretation, and technology. Otolaryngol Clin North Am. 2001; 34(1): 23-39.
42. Rao VM, el-Noueam KI. Sinonasal imaging. Anatomy and pathology. Radiol Clin North Am. 1998; 36(5): 921-39, vi.
43. Rao VM, Levin DC. Turf wars in radiology: the past, present, and future importance of training standards in imaging. J Am Coll Radiol. 2005; 2(7): 602-6.
44. Yanagisawa E, Smith HW, Thaler S. Radiographic anatomy of the paranasal sinuses. II. Lateral view. Arch Otolaryngol. 1968; 87(2): 196-209.
45. Unni K. Nair AJA, Emmett T. Cunningham Jr. Ophthalmic Pearls: Trauma Identifying Intraocular Foreign Bodies. American Academy of Ophthalmology Web Site: wwwaaoorg 2007 [cited 2007 2007]; Available from:
46. Gawler J, Sanders MD, Bull JW, du Boulay G, Marshall J. Computer assisted tomography in orbital disease. Br J Ophthalmol. 1974; 58(6): 571-87.
47. Totir M, Ciuluvică, R., Dinu,I., Careba,I., Grădinaru,S. biomaterials for orbital fractures repair. Journal of Medicine and Life. 2014; 7(4): 59-62.
48. Balta F, Gradinaru S, Ungureanu E, Ciuluvica R. BIOMATERIALS IN OPHTHALMOLOGY: HYDROXYAPATITE INTEGRATED ORBITAL IMPLANT AND NON-INTEGRATED IMPLANTS IN ENUCLEATED PATIENTS. Metalurgia International. 2013; 18(8).
49. Gradinaru S, Totir M. , Iancu ,R. ,Leasu , C., Pricopie, S., Yasin ,S., Ciuluvică,R., Ungureanu ,E. Topographic measurements of eyelids and orbit in enucleated eyes with hydroxyapatite integrated implant versus PMMA implant Journal of Medicine and Life. 2014; 7(4): 71-4.
50. Gradinaru S, Popescu V, Leasu C, Pricopie S, Yasin S ,Ciuluvică R, Ungureanu E Hydroxyapatite ocular implant and non-integrated implants in eviscerated patients Journal of Medicine and Life.2015 8(1)